На початку XVIII в. садиба належала Петровському сподвижникові Ф. А. Головіну, який звів для себе кам'яний будинок на лівому березі Яузи і розбив поруч з ним регулярний голландський парк.
За Петра I в 1722 році садибу придбала скарбниця. На її території були збудовані дерев'яні палаци Анненгоф для імператриці Анни за проектом Ф. Б. Растреллі.
Катерининський палац, фрагмент південно-східного фасаду A.Savin , GNU 1.2
У 1760-х роках будівлі були розібрані, і на їх місці в 1770-х роках почалося будівництво нового палацу для Катерини II за проектом, приписуваному А. Рінальді (згадується також ім'я П. В. Макулова). Проблеми при будівництві привели до необхідності перебудови під керівництвом архітектора К. І. Бланка, який завершив перший етап будівництва до кінця 1781 року.
Катерина II в лютому 1782 року передала будівництво в ведення Д. Кваренги, доручивши йому внутрішнє оздоблення, «а також і фасад, за кольку можна поправити». На завершальному етапі в будівництві також брав участь Ф. Кампорезі.
Катерининський палац (10) на плані Лефортовської частини Москви 1804 року. невідомий , Public Domain
У 1771 році для з'єднання Катерининського палацу з Лефортовський палацом був побудований Палацовий міст (нині Лефортовський).
Павлу I палац не сподобався і відразу після смерті імператриці в 1796 році будівлю було перетворено в казарми Московського гарнізонного полку. Оздоблення парадних приміщень, в тому числі тронного залу, була значно спрощена; перед будівлею був влаштований плац.
У 1812 році палац був зруйнований французами і відновлено лише в 1823 році під наглядом генерал-майора П. С. Ушакова, директора Смоленського кадетського корпусу (який в цей час залишався в Костромі).
У 1824 році (за іншими джерелами, в 1825 році) Смоленський кадетський корпус розмістився в відремонтованій будівлі і був перейменований в Московський кадетський корпус (з 1838 року Перший Московський кадетський корпус). Будівля була знову оброблено всередині за новим проектом О. І. Бове.
Грот в Лефортовський парку A.Savin , CC BY-SA 3.0
У 1828 році з півночі прибудовано будівлю, в якому з 1849 року розмістився 2-й Кадетський корпус.
Пізніше в службових корпусах палацу (т. Зв. «Червоних казармах») розміщувалося Олексіївське військове училище.
Під час жовтневого повстання 1917 року в Москві велися бої протягом шести днів. Полковник В. Ф. Рар організував оборону казарм 1-го кадетського корпусу в Лефортово силами кадетів старших класів. Коли до облоги підключилася артилерія більшовиків, він під свою відповідальність розпустив кадетів (частина полонених була потім розстріляна червоними на території сусідніх Лефортовський казарм).
З 1937 в будівлі розміщувалася Військова академія бронетанкових військ, нині Військова академія імені М. В. Фрунзе.
У 2004 році столична влада ініціювали переговори з Міністерством оборони РФ про передачу прав власності Катерининського палацу місту.
